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약품(리피로우정10mg, 프리그렐정)의 회수 및 원내/외 사용 …
※[첨부파일] 의약품 안전성 속보 2. 원내/외로 사용중인 약품 중 2가지 품목이 해당되며 리피로우정 10mg은 대체 약품의 긴급 입고 절차를 진행중이며, …
Source: medicine.yonsei.ac.kr
Date Published: 4/24/2022
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리피로우정40mg(무수아토르바스타틴칼슘) – 드러그인포
리피로우정40mg(무수아토르바스타틴칼슘) Lililou Tab. 40mg … 이 약은 1일 1회 10 ～ 80 mg의 용량범위로 투여한다. 이 약의 초회용량 및 유지용량은 치료목표 및 …
Source: www.druginfo.co.kr
Date Published: 7/1/2022
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주제에 대한 기사 평가 리피 로 우정
- Author: 손제용의사생활
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- Date Published: 2021. 5. 7.
- Video Url link: https://www.youtube.com/watch?v=gtMHiMJkg_s
[허가사항변경(안전성 정보처리), 의약품안전평가과-3586, 2018.06.14.]1. 경고
현저한 크레아틴키나아제(CK) 레벨 상승이 나타나거나 근육병증으로 진단되거나 의심되는 경우 아토르바스타틴 치료를 중단해야 한다. 또한 급성 및 심각하게 여겨지는 근육병증 또는 횡문근융해에서 이차적으로 신부전으로 발전할 수 있는 위험요소(예, 중증 급성감염, 저혈압, 주요 외과수술, 외상, 중증 대사, 내분비, 전해질 장애 및 제어되지 않는 간질)를 갖는 환자는 아토르바스타틴 치료를 일시적으로 보류 또는 중단해야 한다(‘일반적 주의 근육병증/횡문근융해’ 참조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자
2) 활동성 간질환 환자 또는 혈청 아미노전달효소치의 상승이 정상상한치의 3배 이상 상승된 환자
3) 근질환 환자
4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
5) 10세 미만의 소아
6) 글레카프레비르 및 피브렌타스비르를 투여중인 환자
7) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.(유당함유 제제에 한함)
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 알코올 중독자 또는 간질환의 병력이 있는 환자(‘이상반응’항 참조)
2) 다음과 같은 횡문근융해에 대한 소인이 있는 환자에 대해서는 투여를 시작하기 전에 CK 수준을 측정하여 신중히 투여해야 한다.
(1) 신기능 손상 또는 신장애 병력이 있는 환자
(2) 갑상샘기능저하증 환자
(3) 유전성 근육이상의 개인병력 또는 가족력이 있는 환자
(4) 스타틴계열이나 피브레이트(fibrate)계열 사용시 근육 독성의 병력이 있는 환자
(5) 간질환의 병력 또는 상당량의 알코올을 섭취하는 경우
(6) 70세를 초과하는 고령자로 횡문근융해의 소인이 있는 환자
4. 이상반응
1) 아토르바스타틴은 일반적으로 내약성이 좋다. 이상반응은 대체로 경미하고 일시적이었다. 이 약과 연관된 이상반응으로 인하여 임상시험 중 투여를 중단한 사례는 2 % 미만의 환자에서 발생하였다. 아토르바스타틴에 대한 위약 대조 임상시험에서 16,066명의 환자(이 약 투여군 8,755명 대 위약 투여군 7,311명)가 중앙값 53주의 기간 동안 약물을 투여 받았으며, 위약 투여군의 4.0 %와 아토르바스타틴 투여군의 5.2 %에서 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다.
2) 임상시험 및 시판후 조사에 기초하여 이 약의 이상반응은 다음과 같다. 이상반응에 대한 발현빈도는 다음과 같다. ; 매우 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100, <1/10), 때때로(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000) (1) 전신 : 때때로 무력감, 권태감, 가슴통증, 말초부종, 피로, 발열 (2) 감염 : 자주 코인두염 (3) 대사계 : 자주 고혈당증, 때때로 저혈당증, 체중증가, 식욕부진 (4) 소화기계 : 자주 변비, 복부팽만감, 소화불량, 구역, 설사, 때때로 복통, 구토, 트림, 췌장염 (5) 호흡기계 : 자주 인두·후두 통증, 코피 (6) 정신계 : 때때로 불면증, 악몽 (7) 신경계 : 자주 두통, 때때로 어지러움, 지각이상, 감각저하, 미각이상, 기억상실, 드물게 말초신경병증 (8) 근골격계 및 결합조직 : 자주 근육통, 관절통, 사지통, 근·골격계 통증, 근육경련, 관절종창, 등통증, 때때로 목통증, 근육피로, 파열에 의한 합병증, 드물게 근육병증, 근육염, 횡문근융해, 힘줄장애, 근육파열, 매우 드물게 루푸스양 증후군, 빈도불명-면역매개성 괴사성 근육병증 (9) 혈액 및 림프계 : 드물게 혈소판감소증 (10) 면역계 : 자주 알레르기 반응, 매우 드물게 아나필락시스 (11) 간.담도계 : 때때로 간염, 드물게 담즙정체, 매우 드물게 간부전 (12) 눈 : 때때로 시야흐림, 드물게 시각장애 (13) 귀 : 때때로 이명, 매우 드물게 청력소실 (14) 피부 및 피하조직 : 때때로 두드러기, 피부발진, 가려움, 탈모, 혈관부종, 드물게 혈관신경성 부종, 다형홍반을 포함한 물집피부염, 피부점막안증후군(스티븐슨-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군) (15) 생식기계 : 매우 드물게 여성형 유방 (16) 검사 : 자주 간기능 검사이상, 혈중 CK 증가, 때때로 요중 백혈구 양성 3) 아토르바스타틴 위약대조 임상연구 중 다음과 같은 추가 이상반응이 나타났다. 아래에 기술된 모든 이상반응이 아토르바스타틴과 인과관계가 있는 것은 아니다. (1) 정신계 : 악몽 (2) 눈 : 시야 흐림 (3) 귀 : 이명 (4) 소화기계 : 구토, 복부 이상, 간염, 췌장염, 담즙울체, 담즙울체성황달, 간기능 검사치이상(혈청 ALT 수치의 상승), 위장염, 장염, 입안건조, 직장출혈, 식도염, 트림, 설염, 구강궤양, 구내염, 담낭통, 구순염, 위ㆍ십이지장궤양, 연하곤란, 흑색변, 치은출혈, 이급후중(배설 뒤 남는 통증) (5) 호흡기계 : 기관지염, 비염, 폐렴, 호흡곤란, 천식, 코피 (6) 신경계 : 감각이상(지각이상), 말초신경병증, 현기증, 광민감반응, 졸음, 건망증, 비정상꿈, 성욕감소, 감정불안증, 운동협조실조, 사경, 안면마비, 과운동증, 우울증, 긴장항진 (7) 근골격계 및 결합조직 : 근육경련, 근육피로, 근염, 근질환, 관절염, 점액낭염, 건활막염, 근무력증, 목의 통증, 건구축, CK 상승, 혈중 미오글로빈상승 (8) 피부 및 피하조직 : 가려움, 발진, 탈모증, 접촉성피부염, 피부건조, 발한, 여드름, 두드러기, 습진, 지루, 피부궤양 (9) 비뇨생식기계 : 발기불능, 요로감염, 빈뇨, 방광염, 혈뇨, 배뇨곤란, 신장결석, 야간뇨, 부고환염, 유방섬유낭, 질출혈, 알부민뇨, 유방비대, 자궁경부 분비물, 신장염, 요실금, 요저류, 급박뇨, 비정상 사정, 자궁출혈, 착색뇨 (10) 대사 및 영양장애 : 저혈당증, 고혈당증, 식욕부진, 식욕증진 (11) 전신이상 및 투여부위 이상 : 권태감, 맥관신경성 부종, 흉통, 협심증, 안면부종, 열, 경부강직, 전신부종 (12) 특수감각 : 약시, 이명, 안구건조, 굴절이상, 안출혈, 청각상실, 녹내장, 착후각, 미각상실, 미각도착 (13) 혈액 및 림프계 : 혈소판감소증, 백혈구감소, 빈혈 (14) 내분비계 : 테스토스테론 저하, 코린에스테라제 상승, TSH 상승, ACTH 상승, 알도스테론 저하, 여성형 유방 (15) 신장 : 칼륨상승, BUN상승 (16) 기타 : 뇌경색, 심계항진, 빈맥 (17) 검사 : 소변 중 백혈구 양성 4) 소아환자 (10세 ~ 17세)(아토르바스타틴정제 10, 20 mg에 해당) 이형접합 가족형 고지혈증을 가진 10 ~ 17세 소아환자를 대상으로 한 6개월 동안의 임상시험에서 나타난 이상반응 프로파일은 일반적으로 위약군에서 나타난 것과 유사하였다. 약물과의 인과관계와 상관없이 양쪽 그룹 모두에서 가장 흔하게 나타난 이상반응은 감염이었다. 5) 혈장 CK 수치(정상범위의 3배 이상)의 증가를 보인 경우는 임상연구에서 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제의 경우 3.1 % 발생한데 비하여 아토르바스타틴은 2.5 % 발생하였다. 정상치 상한범위의 10배 이상의 수치를 보인 경우는 아토르바스타틴 투여 환자 중 0.4 %에서 나타났다. 이 환자 중 0.1 %는 근육통, 민감성(tenderness) 또는 쇠약증 등을 보였다. 6) 국내에서 시판후 6년동안 실시한 사용성적 조사결과는 다음과 같다. (1) 일반사용성적조사 : 11,535명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 1.78 %(205례/11,535례)로 보고되었다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 과중성지방혈증 7례, 안면홍조 4례, 비단백질소증가, 고요산혈증이 각각 3례, 치은비후 1례가 보고되었다. (2) 장기사용성적조사 : 12주 이상 이 약을 복용한 2,625명을 대상으로 실시한 시판후 장기조사결과 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 3.70 %(97례/2,625례)로 보고되었다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 고요산혈증 7례, 안면홍조, 저체온증, 비단백질소증가가 각각 1례씩 보고되었다. 7) 일부 스타틴계열 약물과 관련하여 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있다. (1) 정신신경계 : 수면장애(불면 및 악몽 포함), 기억상실, 우울 (2) 호흡기계 : 특히 장기투여시 간질성 폐질환과 같은 예외적 사례 (3) 비뇨생식기계 : 성적 기능이상 (4) 내분비계 : 당뇨병 : 빈도는 위험인자 존재여부에 따라 다르다. (공복혈당 5.6~6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, 중성지방수치 상승, 고혈압)
(5) 스타틴 사용과 관련하여 시판 후 인지장애가 드물게 보고되었다. (예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동) 이러한 인지장애는 모든 스타틴 계열 약물에서 보고되었다. 이러한 보고들은 일반적으로 심각하지 않고 약물 사용중단 후 가역적이며, 증상발생 시점(1일~수 년) 및 증상개선(중간값이 3주)은 편차가 있다.
8) 국내 자발적 유해사례 보고자료(1989-2013년)를 분석한 결과, 유해사례가 보고된 다른 의약품에서 발생한 유해사례에 비해 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
– AST증가
5. 일반적 주의
1) 성별 : 여성의 경우 아토르바스타틴의 농도는(Cmax는 약 20 % 높고 AUC는 약 10 % 더 낮음) 남성과 차이가 있다. 이러한 차이점은 임상적 유의성이 없었으며 남성과 여성간에 지질에 대한 효과는 임상적으로 별 차이가 없었다.
2) 신부전 : 신장질환은 아토르바스타틴의 혈장농도 혹은 LDL-콜레스테롤 저하효과 에 영향을 미치지 않았다.
3) 간부전 : 아토르바스타틴의 혈장농도는 만성 알콜성간질환(Child-Pugh Class B) 환자의 경우 현저하게(Cmax가 약 16배, AUC가 약11배) 증가하였다.
4) 간염 : 이 약의 투여 후 전격성 간염 등의 간염이 나타날 수 있으므로 구역, 구토, 권태감 등의 증상이 발생하는 경우에는 투여를 중지하고 의사에게 알려야한다.
5) 가임여성 : 이 약을 투여 받는 가임여성은 이 약물을 투여받는 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다.
6) 간질성 폐질환 : 일부 스타틴계열 약물과 관련하여 특히 장기 투여시 간질성 폐질환과 같은 이례적인 사례가 보고된 바 있다. 발현되는 양상으로는 호흡곤란, 비생산성 기침 및 일반적인 건강의 악화(피로, 체중감소 및 발열)가 포함될 수 있다. 환자가 간질성 폐질환으로의 발전이 의심될 경우에는 스타틴 약물 치료를 중단하여야 한다.
7) 근육병증/횡문근융해 : 미오글로빈뇨에 이차적으로 급성 신부전을 동반하는 횡문근융해가 이 약 및 이 계열의 다른 약물에서 드물게 보고되었다. 신기능 부전에 대한 병력은 횡문근융해 발현의 위험인자가 될 수 있다. 이런 환자들은 골격근 효과에 대한 면밀한 모니터링이 도움이 될 수 있다.
다른 스타틴과 마찬가지로 아토르바스타틴은 때때로 CK가 정상상한치의 10배 이상 증가와 결합된 근육통증 또는 근육약화로 정의되는 근육병증이 나타날 수 있다. 시클로스포린 및 강력한 CYP3A4 저해제(예, 클래리트로마이신, 이트라코나졸 및 HIV프로테아제 억제제)와 같은 특정한 약물과 아토르바스타틴의 고용량 병용은 근육병증/횡문근융해의 위험을 증가시킨다.
스타틴 사용과 관련된 자가면역 근육병증인 면역매개성괴사성근육병증이 드물게 보고되었다. 면역매개성괴사성근육병증은 근위근 약화 및 혈중 CK의 증가가 나타나며 스타틴 투여 중지 이후에도 그 증상이 지속된다. 또한 근육생검에서 유의한 감염을 동반하지 않는 괴사성 근육병증을 보이며 면역억제제 투여 시 증상이 개선된다.
근육통 확산, 근긴장, 근육허약 그리고/또는 현저한 CK 상승이 있는 환자는 근육병증을 고려해야 한다. 특히 무기력 혹은 열을 동반한 설명되지 않는 근육통, 근긴장, 근육허약이 나타나는 환자는 즉시 보고하도록 환자에게 교육하여야 한다.
이 계열에서 약물치료 동안 근육병증의 위험은 시클로스포린, 피브린산 유도체, 에리트로마이신, 클래리트로마이신, 엘바스비르, 그라조프레비르, 텔라프레비르, 보세프레비르, HIV 프로테아제 억제제 병용요법 (사퀴나비르와 리토나비르, 로피나비르와 리토나비르, 티프라나비르와 리토나비르, 다루나비르와 리토나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르와 리토나비르 포함), 니코틴산, 아졸계 항진균제와 병용투여 시 증가된다. 피브릭산유도체, 혹은 지질변화용량의 니코틴산과 아토르바스타틴의 병용투여를 고려하는 의사는 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는지를 주의깊게 고려하여야 하고, 근육통증, 근긴장 또는 근육허약(특히, 투여초기 1달 및 두 가지 약물 중 한 약물의 용량증량을 위한 적정기간)과 관련된 증상 및 증후를 주의깊게 모니터링해야 하며 아토르바스타틴의 저용량의 시작용량 및 유지용량의 감소가 고려되어야 한다. 아토르바스타틴과 퓨시드산(경구제)은 병용투여하지 않는다. 주기적인 CK치 측정이 고려되어야 하지만, 모니터링이 심각한 근육병증의 발생을 막는다는 확신은 없다.
횡문근융해를 포함한 근육병증의 사례가 이 약과 콜키신과의 병용투여에서 보고되었고, 이 약과 콜키신과 같이 처방 시 주의가 요구된다.
8) 간기능 이상 : 다른 지질저하 치료제외 마찬가지로 스타틴은 간기능의 생화학적 이상과 연관되어 있다. 임상시험에서 혈청 아미노전달효소치의 계속적인 증가[정상상한치(ULN)의 3배 이상 증가가 2번이상 나타남]가 아토르바스타틴 투여 환자의 0.7 %에서 나타났다(10 mg투여군 0.2 %, 20 mg투여군 0.2 %, 40 mg투여군 0.6 %, 80 mg투여군 2.3 %).
이 약 투여 후 간기능 이상, 황달, 전격성 간염, 간염 등의 이상반응이 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사를 실시하는 등 충분히 관찰하여 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
치료 시작 전 간기능 검사를 해야 하며, 그 이후 임상적으로 간손상의 증후를 보이는 환자의 경우 간기능 검사를 반복하여 실시하여야 한다. 시판후조사에서 스타틴을 투여하는 환자에서 치명적 그리고 비-치명적 간부전이 드물게 보고되었다. 이 약으로 치료하는 동안 임상적 증상과 함께 중증 간손상 그리고/또는 고빌리루빈혈증 또는 황달이 나타나는 경우, 즉시 치료를 중단한다. 대체 병인이 발견되지 않는다면 이 약을 다시 투여하지 않아야 한다.
아토르바스타틴은 알코올남용자(과다복용자) 또는 간질환의 병력이 있는 사람의 경우 신중하게 투여하여야 한다. 활동성 간질환 환자 또는 설명되지 않는 혈청트랜스 아미나제치의 상승이 지속되는 환자에는 아토르바스타틴을 투여하지 않는다.
9) 내분비 기능 : 이 약을 포함한 HMC-CoA 환원효소 저해제에서 HbA1c 및 공복 혈청 당 레벨의 증가가 보고되었다. 그러나, 스타틴제제의 투여로 인한 혈관위험의 감소의 유익성이 고혈당의 위험성을 상회한다.
10) 출혈성 뇌졸중 : 관상동맥 심질환의 병력은 없으나 최근 6개월내 뇌졸중이나 일과성 허혈발작을 경험했던 4,731명의 환자를 대상으로 아토르바스타틴 80 mg을 시작용량으로 투여한 임상시험에 대한 하나의 임상시험 후 분석(post – hoc analysis)에서, 위약군과 비교하여 아토르바스타틴 80 mg 투여군에서 출혈성 뇌졸중의 발현이 높다는 보고가 있었다(아토르바스타틴 투여군 55명 대 위약군 33명). 이는 임상시험 시작 당시 이미 출혈성 뇌졸중이 있던 환자군에서 그 위험성이 높아진 것으로 보여진다(아토르바스타틴 투여군 7명 대 위약 투여군 2명). 그러나 아토르바스타틴 80 mg 투여 환자에서 전체 뇌졸중(265명 대 311명) 발생 빈도와 관상동맥 심질환의 발병(123명 대 204명)은 위약군 보다 더 적게 나타났다.
11) CK치 측정 : CK는 격심한 운동 후 또는 CK치를 증가시키는 다른 요인이 존재하는 경우 측정해서는 안된다. CK치가 기저치에서 현저히 상승한 경우, 이 레벨은 5 ~ 7일 안에 결과를 확인하기 위해 재측정해야 한다.
12) 이 약 치료 중 특히 권태감 또는 발열을 동반한 근육통증, 압통 또는 근육약화가 생기면 즉시 의사에게 알리도록 해야 한다.
이 약 투여 중 이러한 증상이 나타날 경우 CK 레벨을 측정해야 한다. 이 레벨이 현저히 상승한 경우[정상상한치(ULN)의 5배 초과] 치료는 중단되어야 한다.
근육증상이 중증이고 매일 불편한 경우, CK 레벨이 정상상한치 5배 이하라도 치료 중단을 고려해야 한다.
증상이 해소되고 CK 레벨이 정상으로 돌아온 경우, 면밀한 모니터링을 하면서 이 약의 재투여 또는 다른 대체 스타틴 도입을 고려해야 한다.
이 약은 임상적으로 CK 레벨의 현저한 상승이 나타난 경우 또는 횡문근융해가 진단되거나 의심될 경우 중단해야한다.
13) 피부점막안증후군(스티븐슨-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 다형홍반 : 피부점막안증후군(스티븐슨-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 다형홍반 등의 수포성 발진이 나타났다는 보고가 있다. 이러한 증상이 나타나는 경우 투여를 중단한다.
14) 당뇨병 : 향후 당뇨병이 발생할 위험성이 높은 몇몇 환자들에게서 적절한 당뇨병 치료를 요하는 과혈당증을 유발할 수 있다는 몇 가지 증거가 제시되었다. 그러나 스타틴 제제의 혈관성 위험성 감소효과는 이러한 위험성을 상회하므로 스타틴 치료 중단의 사유가 될 수 없다. 위험성이 있는 환자(공복혈당 5.6~6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, 중성지방수치 상승, 고혈압)들은 진료지침에 따라 임상적 및 실험실적 수치 모니터링을 실시해야 한다.
6. 상호작용
1) 강력한 CYP3A4 억제제 : 이 약은 CYP3A4에 의하여 대사된다. 강력한 CYP3A4 억제제와 이 약의 병용은 아토르바스타틴의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 상호작용 범위와 효과의 증강은 CYP3A4에 변동성 효과에 의존한다.
(1) 에리트로마이신, 클래리트로마이신 : 건강인의 경우 아토르바스타틴과 CYP3A4 억제제로 알려진 에리트로마이신(1일 4회 500 mg) 또는 클래리트로마이신(1일 2회, 1일 500 mg)과 병용시 아토르바스타틴 혈장농도가 증가하였다. 그러므로 클래리트로마이신을 투여하는 환자에서 이 약 20 mg 이상을 투여하는 경우 주의해야 한다.
(2) 프로테아제 억제제와의 병용: 아토르바스타틴 AUC는 이 약 단독투여와 비교하여 간염C 프로테아제 억제제 텔라프레비르와 마찬가지로 몇몇 HIV 프로테아제 억제제와 이 약의 병용 투여로 현저하게 증가되었다. 그러므로 HIV 프로테아제 억제제 티프라노비르와 리토나비르 병용요법 또는 간염C 프로테아제 억제제 텔라프레비르를 투여하는 환자에게 이 약의 병용 은 피해야 한다.
HIV 프로테아제 억제제 로피나비르와 리토나비르 병용 요법으로 투여하는 환자에게 이 약을 처방할 때 주의하여야 하고 가장 낮은 용량을 사용해야 한다. HIV 프로테아제 억제제 사퀴나비르와 리토나비르 병용요법, 다루나비르와 리토나비르 병용요법, 포삼프레나비르, 또는 포삼프레나비르와 리토나비르를 병용요법으로 투여받는 환자에는, 이 약 용량이 20 mg을 넘어서는 안되며 주의하여 사용해야 한다.
넬피나비르를 투여받는 HIV 환자에서, 이 약의 치료는 40 mg을 제한되고, 이 약의 필요 최소 용량이 적용될 수 있게 적절한 임상평가가 권장된다.
보세프레비르 800mg, 1일 3회와 이 약 40mg, 1일 1회를 7일간 병용투여시 이 약의 AUC, Cmax는 각각 2.30배, 2.66배 증가하였다. 보세프레비르를 투여받는 환자는 이 약 용량이 1일 40mg를 초과해서는 안된다.
(3) 이트라코나졸 : 아토르바스타틴 AUC는 이트라코나졸 200 mg과 이 약 40 mg 병용 투여로 현저하게 증가되었다. 그러므로 이트라코나졸을 투여받는 환자에서 이 약 20 mg 이상을 투여하는 경우 주의해야 한다.
2) 이 약은 P-글리코프로테인의 기질이므로 P-글리코프로테인의 저해제(예. 시클로스포린)와 병용투여시 이 약의 생체 이용율을 증가시켜 근질환과 같은 이상반응의 위험성을 증가시킨다.
3) 이 약을 CYP3A4 억제제(시클로스포린, 마크로라이드계 항생제 및 아졸계 항진균제)와 투여할 경우 이 약의 혈장농도가 증가할 수 있으므로 신중하게 투여하여야 한다.
4) 리팜피신 또는 다른 CYP3A4 유도제 : 이 약을 CYP3A4 유도제와 병용 투여시(예. 에파비렌즈, 리팜피신) 아토르바스타틴의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다. 리팜피신의 이중 상호작용의 기전 때문에(CYP3A4 유도 및 hepatocyte uptake transporter OATP1B1 억제), 아토르바스타틴과 리팜피신을 병용 투여하는 경우 동시에 투여하는 것이 권장되며, 리팜피신 투여 후 아토르바스타틴을 늦게 투여하면 아토르바스타틴의 혈중 농도가 유의하게 감소한다.
5) 이 약과 혈압강하제 또는 혈당강하제 또는 에스트로겐 대체요법을 병용한 임상연구에서 임상적으로 유의할 만한 상호작용은 관찰되지 않았다. 아직 모든 특이한 제제와의 상호작용에 대해 연구된 것은 아니다.
6) 약물수송체 저해제 : 아토르바스타틴과 그 대사체는 OATP1B1수송체의 기질이다. OATP1B1 저해제(예, 시클로스포린)는 아토르바스타틴의 생체이용률을 증가 시킬 수 있다. 아토르바스타틴 10 mg과 시클로스포린 5.2 mg/kg/day와의 병용투여는 아토르바스타틴의 AUC를 8.7배 증가시켰다. 아토르바스타틴을 시클로스포린과 병용투여시 아토르바스타틴의 투여용량은 10 mg을 초과해서는 안된다.
7) 유방암 내성 단백질(BCRP) 억제제 : BCRP 억제제(예, 엘바스비르, 그라조프레비르)와 병용 투여 시 아토르바스타틴의 혈장 농도가 증가하여 근육병증의 위험이 증가할 수 있으므로, 아토르바스타틴의 용량 조절이 필요할 수 있다. 아토르바스타틴을 엘바스비르 및 그라조프레비르와 병용 투여하는 경우 아토르바스타틴의 혈장 농도가 1.9배까지 증가한다. 따라서 엘바스비르 또는 그라조프레비르 함유제제를 이 약과 함께 투여받는 환자의 경우, 아토르바스타틴의 용량은 1일 20 mg을 초과해서는 안된다(‘일반적 주의’항 참조).
8) 디곡신 : 아토르바스타틴 10 mg과 디곡신을 수회용량 병용시 항정상태의 혈장 디곡신의 농도는 영향을 받지 않는다. 그러나 80 mg 아토르바스타틴을 디곡신과 수회용량 병용 투여 후 항정상태의 혈장 디곡신 농도는 약 20 %정도 증가되었다. 디곡신 투여 환자의 경우 적절히 모니터링하여야 한다.
9) 경구피임제 : 노르에티스테론 및 에티닐에스트라디올을 함유하는 경구피임제와 이 약의 병용투여시 노르에티스테론 및 에티닐에스트라디올의 AUC가 약 30 %, 20 %씩 각각 증가하였다. 따라서, 아토르바스타틴을 투여받는 여성이 경구피임제 선택시 이 사항을 고려하여야 한다.
10) 콜레스티폴 : 콜레스티폴과 병용투여시 아토르바스타틴의 혈장농도가 약 25 %정도 낮아졌다. 그러나 이 약물들을 단독으로 투여하는 경우보다 아토르바스타틴과 콜레스티폴을 병용투여하는 경우 LDL-콜레스테롤 저하효과는 증가하였다.
11) 제산제 : 이 약과 수산화마그네슘 그리고 수산화알루미늄을 함유하는 경구용 제산제(antacid) 현탁액과 병용투여시 아토르바스타틴 혈장농도가 약 35 % 정도 감소하였다. 그러나 LDL-콜레스테롤의 감소에는 영향이 없었다.
12) 와르파린 : 아토르바스타틴과 와르파린과의 상호작용에 관한 연구가 진행되었다. 그러나 임상적으로 유의적인 상호작용은 없었다.
13) 안티피린 : 이 약과 안티피린의 수회 용량 병용투여는 안티피린의 청소율에 거의 영향을 미치지 않으므로 같은 CYP-450 동종효소를 경유하여 대사되는 약제들과의 상호작용은 기대되지 않는다.
14) 시메티딘 : 시메티딘과 이 약의 상호작용연구에서 상호작용은 확인되지 않았다.
15) 아지트로마이신 : 아토르바스타틴(1일 1회 10 mg)과 아지트로마이신(1일 1회 500 mg)의 병용투여는 아토르바스타틴의 혈장농도에 영향을 주지 않았다.
16) 암로디핀 : 건강한 지원자에 대한 약물-약물 상호작용시험에서 아토르바스타틴 80 mg과 암로디핀 10 mg 병용투여시 아토르바스타틴의 노출이 18 % 증가하였으나, 임상적으로 의미있는 결과는 아니었다.
17) 테르페나딘 : 아토르바스타틴과 테르페나딘의 병용투여시 테르페나딘의 약물동태에 임상적으로 유의적인 영향이 없었다.
18) 딜티아젬 : 아토르바스타틴(40 mg)과 딜티아젬(240 mg)을 병용 투여시 아토르바스타틴 의 혈중 농도가 더 높게 나타났다.
19) 자몽주스 : 자몽주스는 하나이상의 CYP3A4를 억제하는 성분을 함유하고 있으며, 이는 자몽쥬스 섭취량이 지나칠 경우(하루 1.2 L이상) 아토르바스타틴의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
20) 퓨시드산(경구제): 비록 아토르바스타틴과 퓨시드산과의 약물상호작용에 대한 시험은 실시되지 않았지만, 이 두 약물을 병용투여한 시판 후 경험에서 횡문근융해와 같은 중증의 근육이상이 보고되었다. 이런 환자는 면밀히 모니터링하여야 하고, 아토르바스타틴 투여를 일시적으로 중단한다.
21) 니코틴산 : 니코틴산과 병용하는 경우 골격근 효과의 위험이 증가될 수 있으므로 이 약의 감량을 고려해야 한다.
22) 콜키신 : 비록 아토르바스타틴과 콜키신의 약물상호작용에 대한 시험은 수행되지 않았지만, 횡문근융해를 포함한 근육병증의 사례가 이 약과 콜키신과의 병용투여에서 보고되었고, 이 약과 콜키신과 같이 처방 시 주의가 요구된다.
23) 겜피브로질: HMG-CoA 환원효소 억제제는 겜피브로질과 병용 시 증가된 근육병증/횡문근융해 위험으로 인해, 겜피브로질과 이 약의 병용은 피해야 한다.
24) 기타 : 임상시험에서 아토르바스타틴은 혈압강하제 및 에스트로겐 대체요법 약물들과 임상적으로 유의한 상호작용 없이 병용투여 되었다. 특정 약물과의 약물상호작용에 대한 연구는 시행되지 않았다.
25) 다른 피브레이트계 약물 : 다른 피브레이트계 약물과 병용투여했을 때 근병증 위험이 있다고 알려져 있기 때문에 주의하여 투여해야 한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약의 임신 중 사용은 금기이다. 가임여성은 적절한 피임방법을 강구하여야 한다. 이 약은 임신할 가능성이 없는 경우 및 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려준 후에만 가임 연령의 여성에게 투여한다.
2) 이 약의 수유 중 사용은 금기이다. 이 약이 모유 중으로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 수유중인 유아에 이상반응이 나타날 수 있으므로, 아토르바스타틴을 복용중인 여성은 수유를 해서는 안 된다.
8. 소아에 대한 투여
1) 18세 미만의 소아에 대하여 52주 이상 투여기간 동안의 안전성.유효성은 연구되지 않았으며, 심혈관계 결과에 대한 장기적인 영향은 알려지지 않았다.
2) 소아환자에 관한 약동학 자료는 없다.
9. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 건강한 노인의 경우 아토르바스타틴의 혈장농도는 젊은 성인군에 비해 더 높게 나타났으나(Cmax 40 %증가, AUC 30 %증가), LDL-콜레스테롤 저하효과는 젊은 성인군과 유사하였다.
고령자는 심근병증에 취약하므로, 이 약은 고령자에게 주의하여 처방해야 한다.
10. 과량투여시의 처치
아토르바스타틴 과량복용에 적용할 수 있는 특별한 처치방법은 없다. 과량복용 시 환자는 반드시 증상적으로 치료하여야 하며 필요시 대증요법을 시행하여야 한다. 간기능 검사 및 혈청 CK치를 모니터링하여야 한다. 광범위하게 혈장단백 결합을 하기 때문에 혈액투석은 아토르바스타틴의 청소율을 유의하게 증가시키지 않는다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.
12. 기타
1) 발암성, 변이성, 수태능 : 아토르바스타틴은 kg당 mg으로 환산한 체중 기준으로 인체의 최고용량 (80 mg/day)의 63배 용량, 즉 AUC 수치 0-24를 기준으로 8~16배 고용량을 사용한 랫트 실험에서 발암성이 없었다. Kg당 mg으로 환산한 체중기준으로 인체사용 최고용량보다 250배 높은 용량을 투여한 2년간의 마우스 시험 결과는 최고용량 사용군에서 수컷은 간세포선종, 암컷은 간세포암의 발생율이 증가하였다. 전신노출은 AUC0-24 에 기준 6~11배 높았다. 이 계열의, 화학적으로 유사한 모든 다른 약물은 마우스 및 랫트에 kg당 mg으로 환산한 체중 기준으로 해당 임상최고권장용량의 12~125 배 반복투여에서 종양을 유발하였다. 4종의 시험관내 실험 및 1종의 인체내 시험에서 이 약은 대사활동의 여부에 관계없이 돌연변이 가능성을 보이지 않았다. 아토르바스타틴은 Salmonella typhimurium 및 Escherichia coli를 이용한 Ames test 및 Chinese 햄스터 폐세포를 이용한 시험관내 HGPRT forward mutation assay에서 음성이었다. 아토르바스타틴은 시험관내 Chinese 햄스터 폐세포실험에서 염색체 이상을 유의적으로 증가시키지 않았고, 생체내 마우스 소핵실험에서 음성이었다. 아토르바스타틴을 최고 175 mg/kg/day까지 투여한 수컷 랫트 혹은 최고 225 mg/kg/day까지 투여한 암컷 랫트에서 수태능 혹은 생식능에 부정적인 영향은 없었다. 이 용량은 kg당 mg으로 환산한 인체사용 최고권장용량의 100~140배 용량이었다. 수컷 랫트에 대한 생식독성실험에서 11주 동안 100 mg/kg/day 투여 시 정자수 감소, 정자운동량 감소 및 정자이상이 증가되었다. 10, 40, 120 mg/kg 용량의 아토르바스타틴을 2년간 개에 투여 시 정자 혹은 정액 파라미터, 생산 기관의 조직병리에 부정적인 영향은 없었다.
2) 중추신경계 독성 : 이 계열의 화학적으로 유사한 약물(인체최대투여용량의 약 30배)에 해당되는 약물을 투여한 개에서 용량 의존적으로 시신경변성(망막슬상 섬유의 왈러변성)을 유발한다.
(1) 120 mg/kg/day(인체최대투여용량의 약 16배)로 3개월 간 투여한 암컷 개에서 뇌출혈이 관찰되었다. 280 mg/kg/day까지 용량을 증가시켜 투여한 암컷 개에서 11주 후에 뇌출혈 및 시신경 공포형성이 관찰되었다.
(2) 2년간 시험의 수컷 개(2마리: 10 mg/kg/day, 120 mg/kg/day)에서 단회 강직성경련이 관찰되었다.
(3) 중추신경계 혈관손상(혈관주위 출혈, 부종 및 혈관주위 공간에서의 단핵세포 침윤)이 이 계열의 다른 약물들이 투여된 개에서도 관찰된다.
1. 다음의 심장혈관 질환에 대한 위험성 감소:
1) 관상동맥 심장 질환에 대한 임상적 증거는 없으나, 관상동맥 심장 질환의 다중위험요소(55세 이상, 흡연, 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤치 또는 조기 관상동 맥 심장 질환의 가족력 등)가 있는 성인 환자의
(1) 심근경색증에 대한 위험성 감소
(2) 뇌졸중에 대한 위 험성 감소
(3) 혈관재생술 및 만성 안정형 협심증에 대한 위험성 감소
2) 관상동맥 심장 질환에 대한 임상 적 증거는 없으나, 관상동맥 심질환의 다중위험요소(망막병증, 알부민뇨, 흡연, 또는 고혈압 등)가 있는 제2형 당뇨병 환자의 (1) 심근경색증에 대한 위험성 감소 (2) 뇌졸중에 대한 위험성 감소 3) 관상동맥 심 장 질환에 대한 임상적 증거가 있는 성인 환자의 (1) 비치명적 심근경색증에 대한 위험성 감소 (2) 치명적 및 비치명적 뇌졸중에 대한 위험성 감소 (3) 혈관재생술에 대한 위험성 감소 (4) 울혈심부전으로 인한 입 원에 대한 위험성 감소 (5) 협심증에 대한 위험성 감소
2. 고지혈증 :
1) 원발성 고콜레스테롤혈증(이형접 합 가족형 및 비가족형) 및 혼합형 이상지질혈증(Fredrickson Type Ⅱa 및 Ⅱb형) 환자의 상승된 총 콜레 스테롤, LDL-콜레스테롤, 아포-B 단백, 트리글리세라이드 수치를 감소시키고 HDL-콜레스테롤치를 증 가시키는 식이요법의 보조제
2) 식이요법에 적절히 반응을 하지 않는 원발성 이상베타리포프로테인혈증 (Fredrickson Type III)
3) 혈청 트리글리세라이드가 상승된 환자(Fredrickson Type IV)의 식이요법보조제 4) 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 환자의 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤치를 감소시키기 위해 다른 지질저하제(예:LDL-apheresis)와 병용하거나, 다른 지질저하제로의 치료가 불가능한 경우
3. 식이요법에 도 불구하고 여전히 아래의 기준에 해당되는 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증을 가진 10~17세의 소아 환자(여성의 경우 초경 이후의 환자)의 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 아포-B 단백 수치를 감소시키는 식이요법의 보조제(10, 20mg에 한함):
가. LDL-콜레스테롤이 여전히 190mg/dL이상 (≥190mg/dL)이거나 나. LDL-콜레스테롤이 여전히 160mg/dL이상(≥160mg/dL)이고, 조기 심장혈관 질환의 가족력이 있는 경 우 또는 해당 소아환자에서 두 가지 이상의 다른 심장혈관 질환의 위험인자가 있는 경우
리피로우정 10mg, 효능효과/복용법/부작용/주의사항
리피로우정 10mg은 관상동맥 심장질환에 대한 임상적 증거는 없으나 관상도맥 심장 질환의 다중위험요소가 있는 성인 환자의 심근경색증, 뇌졸중, 혈관재생술 및 만성 안정형 협심증에 대한 위험성 감소에 도움을 줍니다.
관상동맥 심장 질환에 대한 임상적 증거는 없으나, 관상동맥 심질환 다중위험요소가 있는 제 2형 당뇨병 환자의 심근경색증, 뇌졸중에 대한 위험성 감소에 도움을 줍니다.
관상동맥 심장 질환에 대한 임상적 증거가 있는 성인 환자의 비치명적 심근경색증, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 혈관재생술, 울혈심부전으로 인한 입원, 협심증에 대한 위험성 감소에 도움을 줍니다.
원발성 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증 환자의 상승된 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 아포-B 단백, 트리글리세라이드 수치를 감소시키고 HDL-콜레스테롤 치를 증가시키는 식이요법의 보조제에 도움을 줍니다.
식이요법에 적절히 반응을 하지 않는 원발성 이상베타리포프로테인혈증, 혈청 트리글리세라이드가 상승된 환자의 식이요법보조제, 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 환자의 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤치를 감소시키기 위해 다른 지질저하제와 병용하거나 다른 지질저하제로의 치료가 불가능한 경우,
식이요법에도 불구하고 여전히 아래의 기준에 해당되는 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증을 가진 10~17세의 소아환자의 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 아포-B단백 수치를감소시키는 식이요법의 보조제로 도움을 줍니다.
Atorvastatin(리피로우정®)의 국내 임상결과와 허혈성 뇌졸중에서의 역할
좌장 김두만
한림의대 교수
강동성심병원 내분비내과
최근 2019 지질동맥경화학회에서는 ‘Atorvastatin의 국내 임상결과와 허혈성 뇌졸중에서의 역할’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 한림의대 김두만 교수가 좌장을, 고려의대 주형준 교수와 한양의대 고성호 교수가 차례로 강연하고 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.
국내 이상지질혈증 환자를 대상으로 한
Atorvastatin 임상연구
주형준
고려의대 교수
고려대 안암병원
순환기내과
국내 이상지질혈증 환자 수는 2016년 기준 약 1,000만 명에 이를 정도로 매우 많다. 치료받고 있는 이상지질혈증 환자 중 87.8%는 단일요법으로 스타틴을 투여받고 있다. 스타틴의 작용기전은 간에서의 콜레스테롤 합성을 억제하는 것으로, 특히 저밀도지단백콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치와 심혈관사건 발생위험 간의 상관성이 매우 높아 이상지질혈증 치료에 있어 ‘LDL-C 수치는 낮을수록 좋다(the lower the better)’는 개념이 자리잡았다. 다수의 가이드라인에서도 이상지질혈증 치료 시 스타틴 투여의 중요성을 강조하고 있다.
2018 미국심장학회(American Heart Association, AHA) 가이드라인에서는 1) 현성(overt) 동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)이 존재하는 환자, 2) 심각한 고콜레스테롤혈증 환자, 3) 당뇨를 동반하는 40~75세 환자에게 중강도 이상의 스타틴 요법을 시행할 것을 권고하고 있다.
특히, 임상적으로 진단된 ASCVD 환자에서는 2차 심혈관사건 위험을 줄이기 위해 고강도 스타틴 요법을 권고한다. 현재 고강도 스타틴으로 분류되는 약제는 atorvastatin과 rosuvastatin 두 가지이다. 스타틴에 의해 유발되는 가장 흔한 이상사례는 근육통(myalgia), 근염(myositis), 제2형 당뇨병의 신규 발생(new-onset diabetes mellitus)이다. 또한, 스타틴은 때때로 간기능검사 수치의 비정상적인 증가를 유발할 수 있다.
이 연구에서는 atorvastatin의 제네릭으로 현재 미국, 유럽, 한국에서 특허권을 보유 중인 종근당 ‘리피로우’의 국내 임상 연구 두 건에 대해 소개하고자 한다.
KoLipilou Study
KoLipilou는 관상동맥심질환(coronary heart disease, CHD) 환자이거나 관상동맥심질환의 위험요소(CHD risk equivalent)를 가진 환자에서 리피로우(Lipilou) 20 mg과 오리지널약인 리피토(Lipitor) 20 mg의 효능 및 내약성을 비교하고자 했다. 일차평가변수(primary endoint)는 치료 8주 후 양 군 간 LDL-C의 기저값 대비 변화율이었다.
그 결과 LDL-C의 변화율은 리피로우군 41.1%, 리피토군 42.6%로 양 군 간 유의한 차이가 없었다. 이차평가변수인 기타 지질 수치의 감소 및 LDL-C 목표치 달성률에서도 양 군 간 유의한 차이는 없었다. 리피로우는 총 콜레스테롤(total cholesterol, TC) 및 중성지방(triglyceride, TG)을 포함한 기타 지질 변수 또한 기저치 대비 유의하게 개선시켰다. 총 부작용 발생률에 대한 양 군 간 유의한 차이는 나타나지 않았다.
주된 이상사례는 골격근 관련 부작용으로, 4~5%의 발생률을 보였으며 양 군 간 유의한 차이는 없었다. 간독성 이상사례의 경우, 리피로우군의 2.5%, 리피토군의 0.9%에서 간기능검사 수치의 이상이 나타났다. 요컨대 본 연구를 통해 리피로우는 리피토와 비교했을 때 유사한 효능 및 내약성을 가지는 것이 입증됐다.
LAMP
Lipilou sAfety study for korean dyslipideMia Patients, (LAMP)는 라벨공개(open-label), 실제 임상(real-world), 관찰 연구(observational study)로 20,000명 이상의 국내 이상지질혈증 환자를 모집해 리피로우(atorvastatin 10, 20, 40, 80 mg)의 안전성과 내약성을 평가했다. 환자의 평균 연령은 60세 이상이었고 평균 유병기간은 2.7년, 동반질환 보유 환자의 비율은 64.93%였으며 대표 동반질환은 고혈압과 당뇨였다.
안전성 분석 결과, 전체 이상사례(adverse event) 발생률은 1.95%였다. 특히 리피로우와 연관되는 약물이상반응(adverse drug reaction, ADR)의 발생률은 0.26%였다. 심각한 이상사례(serious adverse event, SAE)의 발생 건수는 42건이었다. 단, SAE의 경우 심혈관계 위험인자, 동반질환 등의 환자 기저 요인에 의한 결과일 것으로 생각된다.
한편 심각한 약물이상반응(serious adverse drug reaction, SADR)은 발견되지 않았다. 가장 흔한 이상사례는 어지럼증(dizziness), 두통(headache)을 비롯한 신경계 질환이었다. 사후 분석 결과에 따르면 65세 이상의 고령일수록, 동반질환 및 병용약제가 존재하는 경우일수록, 초치료 환자일수록, 투여용량이 높을수록 이상사례 발생률이 높았다.
효능평가변수 분석 결과, 리피로우의 투여는 총 콜레스테롤, LDL-C, 중성지방을 유의하게 감소시켰다. 특히, atorvastatin의 투여는 초치료 환자 및 기존 투여력이 있는 환자에서 공히 용량에 비례해 지질 프로파일을 개선했다. 리피로우의 LDL-C 목표치 달성률은 초고위험군 환자에서 40.29%, 고위험군 환자에서 75.16%였다. Atorvastatin 10, 20, 40, 80 mg 전 용량에서 목표 LDL-C 달성률은 70% 전후로 나타났다<표 1>.
또한, 리피로우는 당뇨 환자에서도 유의한 지질 프로파일 개선 효과를 보였으며, 중강도 스타틴인 pitavastatin, pravastatin 투여력이 있는 환자에서도 더 우월한 효과를 보였다. 요컨대 본 LAMP 연구를 통해 리피로우의 안전성 프로파일을 확인했으며 중강도 스타틴 대비 지질 프로파일 개선에서 더 효과적인 이상지질혈증 약제인 것이 밝혀졌다.
Q&A
Q: LAMP 연구의 하위집단분석 결과 초고위험군(very high-risk) 환자에서 리피로우의 목표 LDL-C 달성률은 약 40%로, 고위험군(high-risk)에서의 75%에 비해 더 낮은데 본 연구에서 특징적으로 나타난 결과인가요?
A: 일반적인 결과입니다. 다른 연구에서도 위험도가 높을수록 목표 달성률이 상대적으로 낮게 나타납니다. 목표 달성률의 차이는 각 위험군에 따른 목표치의 차이에 유래할 것이라고 생각합니다. 본 연구에서는 초고위험군의 LDL-C 목표치를 < 70 mg/dL로, 고위험군의 LDL-C 목표치를 <100 mg/dL로 설정해 분석했습니다. 허혈성 뇌졸중과 Atorvastatin 고성호 한양의대 교수 한양대 구리병원 신경과 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)은 장기적인 중증 장애를 유발하는 주된 요인이자 국내 전체사망원인 2위를 차지하는 질환이다. 허혈성 뇌졸중의 병리학적 기전은 혈관 폐색에서 시작해 갑작스런 뇌혈류량 감소 및 산소와 포도당 공급 차단, 이에 따른 정상적인 세포 대사 및 에너지 생산 경로의 저해, 세포막 변형 등 일련의 과정을 거친다. 그 결과 뇌조직에서는 괴사(necrosis), 세포자멸사(apoptosis), 염증 등이 발생한다. 혈중 지질과 뇌졸중 간의 상관 관계는 다수의 연구에서 보고된 바 있다. 역학 연구에 따르면 혈중 총 콜레스테롤, LDL-C 및 중성지방의 상승은 허혈성 뇌졸중의 발생 위험 증가와 연관성을 가지는 것으로 알려져 있다. 대규모 스타틴 임상 연구들을 종합한 메타분석 결과, LDL-C 수치의 감소는 뇌졸중의 발생률 감소에 기여하는 것으로 나타났다. Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)은 LDL-C의 감소와 뇌졸중의 이차예방 간의 관계를 정립한 중요한 연구이다. 대상자는 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작(transient ischemic attack, TIA) 병력이 있고, 관상동맥심질환 병력은 없으며 LDL-C 범위는 100~190 mg/dL인 환자로 모집했고 이들을 위약 또는 atorvastatin 80 mg을 복용하도록 무작위 배정했다. 일차평가변수는 치명적(fatal) 또는 비치명적(nonfatal) 뇌졸중 사건이 처음 발생하기까지의 시간이었다. 연구기간 동안 LDL-C 수치가 위약군 대비 atorvastatin 투여군에서 낮게 유지됐다. 6년의 추적관찰 결과, atorvastatin 투여는 위약 대비 치명적 또는 비치명적 뇌졸중 사건의 발생 위험을 16% 감소시켰고, 주요 관상동맥사건(major coronary event)의 발생 위험을 35% 감소시켰다. 상기 연구결과에 기반해 뇌졸중 환자에서 예방요법으로 스타틴의 사용이 강력히 권고된다. 2010년 미국심장학회 가이드라인에 따르면, 동맥경화 소견을 보이며 LDL-C 수치 100 mg/dL 이상이고 관상동맥심질환 병력이 없는 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자에서 뇌졸중 및 심혈관계사건의 발생 위험을 줄이기 위해 강력한 지질강하효과를 보이는 스타틴 요법이 권고된다(권고수준 Class I, LOE B). 또한 관상동맥심질환 병력이 없는 동맥경화성 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자에서, 최대의 치료유익을 위해서는 LDL-C 목표 수치를 기준치 대비 최소 50% 감소 또는 70 mg/dL 미만으로 설정하는 것이 타당하다(권고수준 IIa, LOE B). 다수의 연구결과에 따르면 스타틴은 LDL-C 강하 효과 외에도 뇌졸중에 유익한 다양한 효과를 가진다. 스타틴은 죽상경화반(plaque) 안정화, 내피세포 기능 개선, 출혈 스트레스 감소, 혈소판 응집 감소, 혈전 생성 감소, 섬유소 용해 상태 촉진 등의 효과를 가진다. 또한 혈압을 낮추고 심근경색의 발생률을 낮춘다. 특히, 신경보호의 관점에서는 일산화질소(NO) 생성을 촉진하고, 뇌혈류(cerebral blood flow)를 개선하며, 경색의 크기를 줄이는 데 기여하는 것으로 알려져 있다<그림 1>.
기존 연구결과에 따르면 atorvastatin 요법은 뇌경색 이후 회복을 개선하는 데 효과를 보였으나, atorvastatin이 뇌경색 및 산소-포도당 결핍(oxygen-glucose deprivation, OGD)으로 인해 손상된 신경줄기세포에 미치는 영향에 대해서는 아직 정립된 바가 없다. OGD가 나타나면 신경줄기세포의 특성이 변하고 뇌경색 이후의 회복에 기여가 어렵게 된다. 이에 본 연구진은 atorvastatin과 신경줄기세포 간의 관계에 주목했다.
연구 결과, 신경줄기세포의 생존능은 OGD가 가해지는 시간에 비례해 감소하나, atorvastatin은 1 μM 농도까지 신경줄기세포의 생존능에 영향을 미치지 않았다. 8시간 OGD 노출 시 세포자멸사는 증가됐으나, atorvastatin 첨가 시 약 1 μM까지 농도비례적으로 세포자멸사의 감소가 나타났다. 신경줄기세포의 증식(proliferation) 및 이동능(migration capacity)은 8시간 OGD 노출에 의해 감소됐으나, atorvastatin 첨가 시 다시 회복되는 양상을 보였다. 분화 양상에 있어, 8시간 OGD 노출은 신경줄기세포가 신경세포보다는 신경아교세포(glia)로 분화되는 것을 촉진하는 반면, atorvastatin 첨가 시 신경세포로의 분화는 증가했다.
또한, 8시간 OGD 노출 결과 세포의 생존 및 증식과 관련된 다양한 신호전달 단백질의 발현은 감소돼 있고, 사멸과 관련된 신호전달 단백질의 발현은 증가돼 있는 것으로 나타났다. Atorvastatin 첨가 시 이러한 세포내 신호전달 단백질의 발현 양상이 뒤바꼈다. 이처럼 atorvastatin이 신경줄기세포에 미치는 효과는 PI3K 저해제인 LY294002 또는 ERK 저해제인 FR180204 처리 시 완전히 억제됐다. 이를 통해 atorvastatin의 영향은 PI3K 및 ERK 신호전달경로 의존적인 것으로 밝혀졌다.
요컨대 신경줄기세포에서 OGD는 생존 감소, 증식 감소, 이동능 감소, 비정상적인 분화를 유발하나 atorvastatin은 이러한 모든 변화를 복원할 수 있었다. 또한, atorvastatin에 의해 촉진되는 해당 효과는 PI3K 및 ERK 신호전달경로에 의해 매개되는 것이 확인됐다.
결론적으로 뇌경색 직후 atorvastatin 투여는 신경줄기세포의 생존, 증식, 이동, 분화 양상을 복원시키며 이를 통해 소생된 신경줄기세포는 뇌의 재생에 기여할 수 있다. 따라서 뇌경색과 이상지질혈증을 동반하는 환자 치료 시 atorvastatin은 이상적인 선택지가 될 것으로 기대된다.
Q&A
Q: Atorvastatin의 세포보호효과(cytoprotective effect)가 간세포, 심근세포 등을 비롯한 다양한 종류의 세포에서도 적용될까요?
A: Atorvastatin의 종합적인 효과 자체는 여러 세포에 일반적으로 적용되는 것으로 알려져 있지만, 본 연구에서 밝힌 신경보호효과의 경우 신경줄기세포에 제한해 확인했기 때문에, 확실히 언급하기 어렵습니다.
정리·메디칼라이터부
식약처 특감서 ‘리피로우정10mg’ 등 9개 제품 위반행위 적발
종근당의 ‘리피로우정100mg’ 등 9개 제품이 식약처 특별감시에서 고의적으로 제조방법을 임의변경해 제조하는 등 약사법을 위반해 적발됐다.
식품의약품안전처의 의약품 GMP 업체에 대한 특별감시에서 종근당의 ‘리피로우정100mg’ 등 9개 제품이 고의적 제조방법 임의변경 제조 등 약사법을 위반한 것으로 나타났다.
특별 불시 점검에서 식약처는 4개 업체에 대한 점검을 완료하고 변경허가를 받지 않고 첨가제를 임의 사용하는 등 ‘약사법’ 위반 사례가 확인된 ㈜종근당)의 9개 제품에 대해 잠정 제조‧판매 중지 등 조치했다.
또 미생물 한도시험에 사용하는 배지의 성능시험 미실시 등 의약품 제조 및 품질관리기준 위반이 확인된 1개 업체에 대해서는 행정처분 등 조치할 예정이다.
나머지 2개 업체는 점검결과 ‘약사법’ 위반사항이 발견되지 않았다고 식약처는 설명했다
식약처는 ㈜종근당에 대한 특별점검 결과 △변경허가를 받지 않고 첨가제 임의 사용 △제조기록서 거짓 이중작성·폐기 △제조방법 미변경 △원료 사용량 의 증감 등 ‘약사법’ 위반 사항을 확인해 ㈜종근당에서 제조(수탁제조 포함)한 9개 의약품에 대해 잠정 제조‧판매 중지 등 조치했다.
잠정 제조‧판매 중지 조치된 의약품은 △데파스정0.25밀리그램(종근당) △베자립정(종근당) △유리토스정(엘지화학, 종근당 수탁제조) △프리그렐정(종근당) △리피로우정10mg(종근당) △칸데모어플러스정16/12.5밀리그램(종근당) △네오칸데플러스정(녹십자, 종근당 수탁제조) △타무날캡슐(종근당) △타임알캡슐(경보제약, 종근당 수탁제조) 등이다.
식약처는 9개 의약품 중 ‘공급 중단 보고대상 의약품’에 해당하는 4개 품목(데파스정0.25밀리그램, 베자립정, 유리토스정, 프리그렐정)중 △의료상 다른 의약품으로 대체가 어려운 점 △수거‧검사한 결과 함량 등은 시험기준 내에 있다는 점 등을 고려해 환자 치료상 필요성 등이 인정되는 3개 품목(데파스정0.25밀리그램, 베자립정, 유리토스정)에 대해 잠정 제조‧판매 중지 조치는 적용하되 시중 유통제품 사용은 허용하기로 결정했다.
식약처는 그 외 6개 품목(리피로우정10mg, 칸데모어플러스정16/12.5밀리그램, 네오칸데플러스정, 타무날캡슐, 타임알캡슐, 프리그렐정)에 대해서는 의‧약사 등 전문가에게 해당 제품은 다른 대체 의약품으로 전환하고 제품 회수가 적절히 수행될 수 있도록 협조를 요청하는 안전성 속보를 의‧약사 및 소비자 등에게 배포했다.
또 보건복지부 및 건강보험심사평가원을 통해 병·의원 등에 해당 품목의 처방이 제한되도록 요청했다.
식약처는 ‘의약품 GMP 특별 기획점검단’의 의약품 제조소 불시 점검을 연중 실시하고 그 결과는 투명하게 공개하며 환자 안전을 최우선으로 고려해 신속하게 필요한 조치를 해 나가겠다고 밝혔다.
특히 고의적 제조방법 임의변경 제조, 허위‧이중 기록 작성 등 위법 행위에 대해서는 GMP 적합판정을 취소하고, 해당 위반행위를 통해 얻은 부당한 이익에 대해 징벌적 과징금을 부과하도록 ‘약사법’ 개정 등을 추진하겠다고 강조했다.
리피로우정 10mg 20mg 효능부터 가격 정리
오늘은 든실이네 407번째 건강 이야기 “리피로우정” 관하여 설명을 드리고자 합니다. 고지혈증 치료약으로서 리피로우정 제품은 성분 함량에 따라 10mg부터 20mg, 그리고 제목에서는 언급하지 않았으나 40mg 및 80mg 제품으로 분류됩니다. 고지혈증 약이라고 부르기도 하며, 최근에는 콜레스테롤 약으로도 지칭하는 추세입니다. 나이가 있는 중년 및 노년분들의 경우, 콜레스테롤 관리를 비롯한 혈관건강이 동맥경화증으로 악화되는 것을 비롯해, 심혈관질환을 예방하는 데 중요한 요소로 자리잡고 있습니다. 더욱이, 건강 프그램 및 여러 매체에서도 예방 및 관리 목적으로서 혈관건강에 좋은 음식 및 오메가 3 등의 영양제가 거듭 소개되고 있는 가운데, 오늘은 치료약으로서 리피로우정 10mg 20mg 효능부터 가격에 대해 정리하는 시간을 가져보겠습니다.
리피로우정 10mg 20mg 효능에 대해 궁금합니다
효능에 대해 자세히 알아보기 전에 먼저, 어떠한 제품인지 궁금해하실 수 있습니다. 리피로우정이란 국내 제약회사 중 하나인 종근당 건강에서 제조하여 출시한 동맥경화용제를 의미합니다.
한국 식약처에서는 동맥경화용제로 분류하고 있으며, 주로 콜레스테롤 약 및 고지혈증 약으로 지칭하고 있습니다. 이러한 고지혈증(hyperlipidemia)은 혈액 내 지질 성분 중 콜레스테롤과 중성지방이 증가된 상태를 의미합니다. 보통, 건강검진이나 혈액검사 등을 통해 본인의 콜레스테롤 및 중성지방 수치를 확인이 가능하며, 흔히 유해한 콜레스테롤로 알려진 저밀도지질단백(LDL)수치가 높을 수록, 동맥경화증과 각종 심혈관 질환의 위험성이 증가하여 고지혈증 치료시 기준이 됩니다.
이러한 증상을 치료하고 완화하는 데 처방 약으로서 리피로우정 등의 고지혈증 약이 도움이 될 수 있습니다. 다만, 약에 함유된 성분에 의한 효능 및 효과부터 부작용의 우려도 고려하여야 하며, 오늘의 주제인 리피로우정 효능은 함유된 성분의 작용기전으로부터 비롯되는 만큼, 구체적인 성분은 다음과 같습니다.
무수아토르바스타틴칼슘 10.36mg (리피로우정 10mg 기준) 무수아토르바스타틴칼슘 20.72mg (리피로우정 20mg 기준)
위 성분에서 확인할 수 있듯이, 스타틴 계열의 약물 중 하나로서 아토르바스타틴(atorvastatin)성분이 함유되어 있습니다. 스타틴 계열의 약물은 든실이네 건강 data에서 이야기 나누었던 로수바스타틴 등의 스타틴으로 끝나는 성분을 의미합니다. 그 중에서 아토르바스타틴(atorvastatin) 성분의 약리작용은 콜레스테롤 전 단계의 물질인 메발론산메발론산(mevalonic acid) 물질이 생성되는 과정 관여하여, 필요한 효소(HMG-CoA reductase)를 차단하여 콜레스테롤 합성을 저해하는 작용을 합니다.
또한, 이 효소가 억제되면 간에서 담즙산 합성 시에 필요한 콜레스테롤도 감소되기 때문에, 혈액 속의 콜레스테롤이 담즙산 합성을 위해 간으로 유입되어 혈중 콜레스테롤이 감소하게 되는 효과도 나타나게 됩니다.
이러한 약리작용으로 하여금 리피로우정 효능 및 효과는 관상동맥 심장 질환의 임상적 증상 존재하거나, 다양한 흡연, 고혈압, 나이 55세 이상 등의 위험인자(Risk factors)가 있는 환자에서 심근경색 및 협심증, 뇌졸중 등의 심장혈관 질환의 위험성을 감소시키기 위해 사용되고 있습니다. 다만, 앞서 언급했듯이 스타틴 계열의 약물 부작용도 고려하여야 하며, 당뇨 및 고혈압과 마찬가지로, 고지혈증은 근본적인 건강개선이 병행되지 않는 경우, 완치가 어려운 생활습관의 병에 해당합니다. 따라서, 치료약에 전적으로 의존하기 보다는 규치적인 운동 및 음식 및 영양제 복용이 병행되어야 합니다. 사실, 생선에 많이 함유된 오메가 3 뿐만 아니라 나이가 있는 중년 분들의 식후 혈당 및 혈압 관리에 도움을 제품을 찾아보시면 무료로 30일 분량의 샘플을 제공하거나 상담을 해주는 곳이 상당히 많습니다.
성별을 불문하고 나이가 있는 중년 및 노년분들에게 혈관건강은 다양한 합병증을 유발하는 데 중요한 요인으로 자리잡고 있는 만큼, 재발 방지와 함께 예방이 무엇보다도 중요하다는 점 참고하셨으면 하는 바람입니다.
리피로우정 10mg 20mg 가격에 대해 궁금합니다
지금까지 리피로우정 성분 및 작용기전에 의한 효능에 대해 자세히 알아보았으며, 가격에 대해 궁금해하실 수 있습니다. 종근당 건강 리피로우정은 약학정보원에 의하면 전문의약품에 해당하며, 의사의 처방전에 의해 구매가능한 제품입니다. 다만, 본인의 건강 상황에 따라 보험적용이 가능한 약이며, 구매시 보험약가기준을 확인할 필요 있습니다. 제품 포장단위는 리피로우정 10mg 및 20mg 제품 기준, PTP 소재의 30정 및 병으로서 100정 용량 단위로 판매되고 있으며, 구체적인 가격은 다음과 같습니다.
종근당 리피로우정 10mg 가격: 660원 (1정 보험급여기준, 부가세 포함) 종근당 리피로우정 20mg 가격: 710원 (1정 보험급여기준, 부가세 포함) 종근당 리피로우정 40mg 가격: 1,241원 (1정 보험급여기준, 부가세 포함)
복용법은 아토르바스타틴(atorvastatin)성분을 기준으로 하며, 1일 1회 10mg 복용을 초회용량으로 권장하고 있습니다. 물론, 환자에 따라 더 많은 LDL 콜레스테롤 감소가 요구되는 경우, 1일 1회 20mg 또는 40mg 복용으로 시작할 수 있습니다.
유의할 점은 리피로우정 복용 전이거나 복용중인 환자나 표준 콜레스테롤 저하식을 병행하여야 하며, 하루 중에 음식 섭취와 관계없이 복용이 가능합니다. 우려되는 리피로우정 부작용으로는 횡문근융해증이 드물게 보고된 바 있으며, 때때로 근육병증이 발생할 수 있습니다. 당뇨병 발생 위험이 높은 환자에서 당뇨병 치료를 요하는 과혈당증을 유발할 수 있다는 사례가 보고된 바 있습니다. 하지만, 아토르바스타틴(atorvastatin)성분으로 인한 심혈관질환 위험의 감소가 혈당 상승으로 인한 위험보다 높기 때문에, 치료를 중단할 이유는 되지 않습니다.
정리
종근당 리피로우정은 스타틴 계열의 고지혈증 약으로서, 아토르바스타틴(atorvastatin)성분으로 하여금 혈중 콜레스테롤 감소에 도움이 되는 약입니다. 다만, 본문에서도 언급했듯이 다른 질환과 달리, 당뇨병 및 고혈압, 그리고 고지혈증은 만성적인 생활습관의 병으로서, 치료약에 전적으로 의존하기 보다는, 규칙적인 운동 및 음식, 영양제 섭취 등의 근본적인 건강 개선이 병행되어야 완치의 가능성을 증대하는 데 효과적인 것으로 전문가들은 의견을 모으고 있습니다.
이번 포스트에서는 리피로우정 10mg 20mg 효능부터 가격에 대해 자세히 정리하는 시간을 가져보았습니다. 이번 내용을 통해 또 하나의 약 지식이 쌓였으며, 조금이나마 고지혈증 증상을 완화하고 더 나아가, 근본적인 혈압 관리 및 혈관건강을 증진하는 데 도움이 되었으면 하는 바람입니다. 지금까지 든실이 이었으며, 오늘도 활기차고 건강한 하루 되십시오.
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